近期，发表在Journal of Clinical Oncology上一篇题为Six-Year Results From RELEVANCE: Lenalidomide Plus Rituximab（R2）Versus Rituximab-Chemotherapy Followed by Rituximab Maintenance in Untreated Advanced Follicular Lymphoma的文献，报告了III期RELEVANCE研究长达6年的随访结果。该研究评估了利妥昔单抗联合来那度胺方案对比利妥昔单抗联合化疗方案，治疗既往未经治的晚期滤泡性淋巴瘤患者的长期疗效与安全性，并回顾比较了此前发布的中期分析结果。研究背景
免疫化疗一直是滤泡性淋巴瘤（FL）患者一线系统治疗的金标准。然而近年来的研究表明，滤泡性淋巴瘤对于非化疗方案也具有免疫应答效应。来那度胺是具有多种特性的免疫调节剂，能够调节细胞因子的产生，强化T细胞共刺激和自然杀伤细胞的细胞毒性。II期临床试验结果显示，来那度胺与利妥昔单抗的联合（R2方案）在既往未经治疗的滤泡性淋巴瘤患者中具备良好的活性，并实现了高缓解率；III期RELEVANCE研究（ClinicalTrials.gov注册号:NCT01650701）则对比了R2方案与利妥昔单抗联合化疗（R-chemo方案）的效果。RELEVANCE研究的结果显示，在120周确证/未确证完全缓解（CR/CRu）的情况和无进展生存（PFS）主要终点方面，R2方案与R-chemo方案的疗效相似。为了进一步确证R2方案的长期疗效和毒性，RELEVANCE研究进行了长达6年的随访。本文报告了RELEVANCE研究6年随访得到的最新疗效和安全性结果
研究方法
RELEVANCE研究中，入组患者随机化后平均分为两组，分别接受R2方案或R-chemo方案治疗；其中R-chemo方案的化疗组合由研究者选择，包括利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP），利妥昔单抗联合苯达莫司汀（R-B），或利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱和泼尼松（R-CVP）。其后，患者接受利妥昔单抗维持治疗。
研究的主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的意向治疗人群第120周的CR/CRu和PFS。根据一线治疗2年内疾病进展情况（POD24），对风险确定事件的生存期进行事后探索性分析。风险定义事件的存活时间为POD24时间，对于非POD24参照组则为随机分配后2年
研究结果
从2011年12月到2014年11月，共计1030例患者被随机分配到两个治疗组。513例患者接受R2方案；517例患者接受R-chemo方案治疗，其中372例为R-CHOP方案，117例为 R-B方案，28例为R-CVP方案。两组患者的基线特征相近。
507名（99%）R2治疗组患者和503名（97%）R-chemo治疗组患者接受了≥1剂的研究药物，两组分别有350名（69%）和357名（71%）患者完成了120周的治疗。157名R2治疗组患者（31%）和146名R-chemo治疗组患者（29%）出现过早终止治疗，最常见的原因是疾病进展（R2治疗组64例，R-chemo治疗组71例）和毒性（R2治疗组44例，R-chemo治疗组16例）。111例R2治疗组（22%）和119例（23%）R-chemo患者过早终止研究，最常见的原因是死亡（R2治疗组54%，R-chemo治疗组49%）和患者主观意愿停药（R2治疗组27%，R-chemo治疗组40%）。开始治疗的24个月内共有124例（12%）患者出现复发或进展（POD24），其中R2治疗组和R-chemo治疗组分别出现67例和57例POD24。两个治疗组分别有419例和400例患者进入后续的长期临床随访。
图1 研究设计及患者分组情况
疗效分析
主要终点（基于IRC的CR/CRu和PFS）结果与第一次分析相似。R2治疗组和R-chemo治疗组的总缓解率（ORR）分别为61%和65%，CR/CRu率分别为48%和53%（P = 0.10）。两组间PFS无显著差异（HR = 1.03 ；95% CI，0.84 ~ 1.27；P = 0.78）。中位随访时间为72.0个月，共有354例PFS事件，两组均未达到中位PFS。R2和R-chemo治疗组的6年PFS率分别为60%（95% CI，55 ~ 64）和59%（95% CI，54~ 64）。研究者评估的疗效结果与IRC的评估结果相似。
两组均未达到中位总生存期（OS）；6年OS估计均为89%。同样，两组间无事件生存期和到下一次抗淋巴瘤治疗的时间也没有显著差异。对三个不同方案的R-chemo治疗组进行探索性分析，IRC和研究者评估的结果均未体现出PFS和OS水平上的统计学差异。
206例复发患者其后接受了额外治疗（R2治疗组107例，R-chemo治疗组99例）。复发患者在R2治疗组和R-chemo治疗组的ORR分别为61%和59%，CR/CRu分别为37%和45%。进展后生存率在两组之间也没有显著差异。
在72个月的随访期间，513例R2治疗组患者和517例R-chemo治疗组患者中，分别有13例和11例出现组织学转化；两组患者6年的累计转化发生率分别为4.4%和3.3%，每年转化率分别为0.68%和0.45%。PFS的亚组分析与中期分析一致。R2治疗组的疗效仍然独立于常规预后因素，包括疾病分期、滤泡淋巴瘤国际预后指数评分、体积较大的疾病和年龄等。早期POD（即POD24）与5年生存率的恶化相关（59.5% vs 95.2%，P＜0.0001）。在POD24患者中，两组的5年生存率相似（59% vs 60%，P = 0.9693）。
图2 两治疗组意向治疗人群的PFS和OS水平
安全性分析
两种治疗方案的总体安全性与第一次中期分析一致，没有检测到新的安全信号。15例患者报告了大于等于一次的5级治疗相关紧急不良事件：R2治疗组有9例（2017年为6例），R-chemo治疗组有6例（无变化）。新发生的5级治疗相关紧急不良事件包括1例慢性阻塞性肺疾病和2例结肠腺癌。R2治疗组中，第二原发恶性肿瘤患者从2017年的38例（7%）增加到2020年的57例（11%），R-chemo治疗组则从48例（10%）增加到67例（13%）（P = 0.34）。
死亡人数从2017年报告的66人增加到本次报告的114人，R2治疗组和R-chemo治疗组分别有59人（12%）和55人（11%）死亡。治疗中发生8例死亡，两组分别有5例和3例。R2治疗组淋巴瘤死亡人数高于R-chemo治疗组（29例 vs 17例），但R-chemo治疗组其他原因的死亡人数更高（6例 vs 13例），特别是心脏疾病导致的死亡（0例 vs 4例）。
研究结论
既往RELEVANCE研究发布的初步分析结果显示，R2治疗组和R-chemo治疗组的PFS结果相似。本次发布的长期随访（中位72个月）显示，基于IRC的PFS主要终点结果保持不变，两个治疗组之间生存结果依然没有显著差异。R2方案和R-chemo方案均保持了非常积极的治疗效果，达到接近60%的6年PFS率和89%的6年OS率。
第一次中期分析中报道的组织学转化发生率在长期随访过程中依然保持不变，72个月以上的转化发生率在两组中均为每年1%，完全符合2%-3%的历史数据，表明R2方案和R-chemo方案并不增加组织学转化的风险。安全性方面的结果也与中期分析一致，没有检测到新的安全信号。两个治疗组的安全性稍有不同，但副反应均可控。在后续随访中，两种治疗的耐受性良好，治疗/研究中止率相似。
总之，RELEVANCE研究的长期随访数据表明，在需要治疗且未经治疗的滤泡性淋巴瘤患者中，R2方案和R-chemo方案能够产生类似的持久反应。此外，两组患者后续治疗的ORR、POD24患者的OS和进展后生存期也是相似的，提示在R2方案和R-chemo方案治疗进展后，患者疾病的侵袭性相似，并且对后续治疗的效果不会造成影响。
Morschhauser，Franck et al. “Six-Year Results From RELEVANCE: Lenalidomide Plus Rituximab（R2）Versus Rituximab-Chemotherapy Followed by Rituximab Maintenance in Untreated Advanced Follicular Lymphoma.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology，JCO2200843. 10 Aug. 2022，doi:10.1200/JCO.22.00843
